AVVERTENZE
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): l'associazione del medicinale con un ACE inibitore e' controindicata a causa dell'aumento del rischio di angioedema. Il farmaco non deve essereiniziato fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con ACE inibitore. Se il trattamento con il prodotto viene interrotto, la terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di medicinale; l'associazione delprodotto con inibitori diretti della renina come aliskiren non e' raccomandata. L'associazione del farmaco con medicinali contenenti aliskiren e' controindicata in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m^2); il prodotto contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altromedicinale contenente ARB. Ipotensione: il trattamento non deve essereiniziato a meno che il valore della PAS sia >=100 mmHg. I pazienti con PAS <100 mmHg non sono stati studiati. Sono stati riportati casi diipotensione sintomatica in pazienti trattati con il farmaco durante gli studi clinici, specialmente in pazienti di eta' >=65 anni, in pazienti con malattia renale e in pazienti con bassa PAS (<112 mmHg). Quandosi inizia la terapia o durante la titolazione della dose del farmaco,la pressione del sangue deve essere monitorata di routine. Se si verifica ipotensione, si raccomanda una temporanea riduzione della dose ola sospensione del prodotto. Si deve considerare un aggiustamento deldosaggio dei diuretici, degli antipertensivi concomitanti e il trattamento di altre cause di ipotensione. E' piu' probabile che l'ipotensione sintomatica insorga se il paziente e' stato volume depleto, es. da terapia diuretica, restrizioni saline dietetiche, diarrea o vomito. Ladeplezione di sodio e/o volume deve essere corretta prima di iniziareil trattamento con il farmaco, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di un sovraccarico divolume. Compromissione della funzione renale: la valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve comprendere sempre l'esame della funzione renale. I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono piu' a rischio di sviluppare ipotensione. C'e' un'esperienza clinica molto limitata in pazienti con grave compromissione renale (GFRstimata<30 ml/min/1,73m^2) e questi pazienti possono presentare il rischio piu' elevato di ipotensione. Non vi e' esperienza in pazienti conmalattia renale allo stadio terminale e l'uso del medicinale non e' raccomandato. Peggioramento della funzione renale: l'uso del farmaco puo' essere associato a una diminuzione della funzione renale. Il rischio puo' essere ulteriormente aumentato dalla disidratazione o dall'usoconcomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). La riduzione della dose deve essere considerata nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale. Iperkaliemia: il trattamento non deve essere iniziato se il livello siericodi potassio e' >5,4 mmol/l. L'uso del prodotto puo' essere associatoa un aumento del rischio di iperkaliemia, anche se puo' verificarsi ipokaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico, specialmente nei pazienti che presentano fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito o ipoaldosteronismo o sono in dieta ad altocontenuto di potassio o in trattamento con antagonisti dei mineralcorticoidi. Se i pazienti manifestano un'iperkaliemia clinicamente rilevante, si raccomanda l'aggiustamento della dose dei medicinali concomitanti o la temporanea riduzione della dose o la sospensione. Se il livello di potassio sierico e' >5,4 mmol/l, si deve considerare l'interruzione. Angioedema: e' stato riportato angioedema in pazienti trattati con il farmaco. Se si manifesta angioedema, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e si deve instaurare una terapia appropriata e ilmonitoraggio fino a risoluzione completa e permanente dei segni e sintomi. Non deve essere somministrato di nuovo. In casi di angioedema confermato dove il gonfiore e' stato limitato al viso e alle labbra, ingenerale la condizione si e' risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi. L'angioedema associato a edema della laringe puo' essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l'ostruzione delle vie aeree, si deve subito somministrare una terapia appropriata, es. soluzione di adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5ml) per via sottocutanea e/o misure necessarie per assicurare la pervieta' delle vie aeree. Non sono stati studiati pazienti con una precedente storia di angioedema. Poiche' essi possono essere a maggior rischio di angioedema, si raccomanda cautela se il farmaco e' usato in questi pazienti. Il prodotto e' controindicato in pazienti con una storia nota di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitore o ARB o con angioedema ereditario o idiopatico. I pazienti di razza nerahanno una maggiore suscettibilita' a sviluppare angioedema. Pazienti con stenosi dell'arteria renale: il medicinale puo' aumentare i livellidi urea ematica e di creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale o unilaterale dell'arteria renale. In pazienti con stenosi dell'arteria renale si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio della funzione renale. Pazienti con classificazione funzionale NYHA IV: si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con il farmaco nei pazienti con classificazione funzionale NYHA IV a causa della limitata esperienza clinica in questa popolazione. Peptide natriuretico di tipo B (BNP): il BNP non e' un marcatore adeguato dell'insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con il farmaco perche' e' un substrato della neprilisina. Pazienti con compromissione epatica: vi e' una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata(classificazione Child-Pugh B) o con valori di AST/ALT piu' di due volte il limite superiore dell'intervallo di normalita'. In questi pazienti, l'esposizione puo' essere aumentata e la sicurezza non e' stabilita'. Pertanto si raccomanda cautela quando e' usato in questi pazienti.Il medicinale e' controindicato in pazienti con grave compromissioneepatica, cirrosi biliare o colestasi (classificazione Child-Pugh C).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; antagonisti dell'angiotensina II, altre associazioni.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione; conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; uso concomitante di ACE inibitori; il farmaco non deve essere somministrato fino a 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore; storia nota di angioedema correlato a precedente terapia con ACEinibitore o ARB; angioedema ereditario o idiopatico; uso concomitantedi medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito oin pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m^2); grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi; secondo e terzotrimestre di gravidanza.
DENOMINAZIONE
ENTRESTO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina; idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione; crospovidone, tipo A; magnesio stearato; talco; silice colloidale anidra. >>Rivestimento. Compresse rivestite con film 24 mg/26 mg: ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3mPa-s); titanio diossido (E171); macrogol 4000; talco; ferro ossido rosso (E172); ferro ossido nero (E172). Compresse rivestite con film 49mg/51 mg: ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa-s); titanio diossido (E171); macrogol 4000; talco; ferro ossido rosso (E172); ferroossido giallo (E172). Compresse rivestite con film 97 mg/103 mg: ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa-s); titanio diossido (E171);macrogol 4000; talco; ferro ossido rosso (E172); ferro ossido nero (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
Le reazioni avverse piu' frequentemente riportate durante il trattamento sono state ipotensione, iperkaliemia e compromissione renale. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi eorgani e in ordini di frequenza, partendo dalle piu' frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100,<1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000);molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravita'. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperkaliemia;comune: ipokaliemia, ipoglicemia. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, cefalea, sincope; non comune: capogiro posturale. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini. Patologie vascolari. Molto comune: ipotensione; comune: ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzionecutanea, angioedema. Patologie renali e urinarie. Molto comune: compromissione renale; comune: insufficienza renale (insufficienza renale,insufficienza renale acuta). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento, astenia. Angioedema: e' stato riportato in pazienti trattati con il farmaco. Iperkaliemia e potassio sierico: nello studio PARADIGM-HF, iperkaliemia e concentrazioni di potassio sierico >5,4 mmol/l sono state riportate nell'11,6% e nel 19,7% dei pazienti trattati con il farmaco e nel 14,0% e nel 21,1% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente. Pressione arteriosa: nello studio PARADIGM-HF, ipotensione e pressione arteriosa sistolica bassa clinicamente rilevante (<90 mmHg e diminuzione dalbasale >20 mmHg) sono state riportate nel 17,6% e nel 4,76% dei pazienti trattati con il medicinale rispetto all'11,9% e il 2,67% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente. Compromissione renale: nello studio PARADIGM-HF, una compromissione renale e' stata riportata nel 10,1% dei pazienti trattati con il medicinale e nell'11.5% dei pazienti trattati con enalapril. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
L'uso del farmaco non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed e' controindicato durante il secondo e terzo trimestre digravidanza). Valsartan: l'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia,non puo' essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con ARBs,un simile rischio puo' esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere atrattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARB. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARBs deve essere immediatamenteinterrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che l'esposizione alla terapia con ARBs durante il secondo eterzo trimestre induce tossicita' fetale nell'uomo (ridotta funzionerenale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Sedovesse verificarsi un'esposizione ad ARBs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renalee del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ARBs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione. Sacubitril:non vi sono dati sull'uso di sacubitril in donne in gravidanza. Studiin animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Non vi sono dati sull'uso del farmaco in donne in gravidanza. Studi in animali con il medicinale hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Non e' noto se il farmaco sia escreto nel latte materno. I componenti del medicinale, sacubitril e valsartan, sono stati escreti nel latte di ratti che allattano.A causa del potenziale rischio di reazioni avverse in neonati/infantiallattati, questo non e' raccomandato durante l'allattamento. Si devedecidere se rinunciare all'allattamento al seno o sospendere la somministrazione del prodotto durante l'allattamento, tenendo in considerazione l'importanza del trattamento con il farmaco per la madre. Non visono dati disponibili sull'effetto del medicinale sulla fertilita' umana. Non e' stata dimostrata alcuna compromissione della fertilita' instudi con il medicinale nei ratti di sesso maschile e femminile.
INDICAZIONI
Il medicinale e' indicato in pazienti adulti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione.
INTERAZIONI
Interazioni con conseguente controindicazione ACE inibitori: l'uso concomitante del farmaco e ACE inibitori e' controindicato in quanto l'inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell'ACE puo' aumentare il rischio di angioedema. Il medicinale non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con ACE inibitore. La terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco. Aliskiren: l'uso concomitante del farmaco e medicinali contenenti aliskiren e' controindicato in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m^2). L'associazione di medicinale con inibitori diretti della renina come aliskiren non e' raccomandata. La combinazione di farmaco con aliskiren e' potenzialmente associata auna maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Interazioni con conseguente uso concomitante non raccomandato: il medicinale contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB. >>Interazioni che richiedono precauzioni. Substrati di OATP1B1 e OATP1B3, es. statine: dati invitro indicano che sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Il medicinale puo' pertanto aumentare l'esposizione sistemica deisubstrati di OATP1B1 e OATP1B3 come le statine. La co-somministrazione del farmaco ha aumentato la C max di atorvastatina e dei suoi metaboliti fino a 2 volte e l'AUC fino a 1,3 volte. Si deve prestare cautelaquando il medicinale e' co-somministrato con le statine. Quando simvastatina e farmaco sono stati co-somministrati, non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti. Inibitori dellaPDE5 incluso sildenafil: in pazienti con ipertensione l'aggiunta di una dose singola di sildenafil al farmaco allo stato stazionario e' stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto alla sola somministrazione del medicinale. Pertanto si deve prestare cautela quando si inizia sildenafil o un altro inibitore della PDE5 in pazienti trattati con il prodotto. Potassio: l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), di antagonisti dei mineralcorticoidi (es. spironolattone, eplerenone), di integratori del potassio, sostituti del sale contenentipotassio o altri agenti (come eparina) puo' portare ad aumenti del potassio e della creatinina sierica. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico se il medicinale e' co-somministrato con questi agenti.Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitoriselettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2): in pazienti anziani, in pazienti volume depleti (inclusi quelli in terapia con diuretici) o in pazienti con funzione renale compromessa, l'uso concomitante di farmacoe FANS puo' portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando si inizia o si modifica il trattamento del medicinale inpazienti che stanno assumendo in concomitanza FANS. Litio: durante lasomministrazione concomitante di litio e ACE inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicita'. Non sono state studiate interazioni tra il medicinale e litio. Pertanto, questa associazione non e' raccomandata. Se l'uso dell'associazione risultassenecessario, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli siericidi litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicita'del litio potrebbe essere ulteriormente incrementato. Furosemide: laco-somministrazione di farmaco e furosemide non ha avuto effetto sullafarmacocinetica del medicinale ma ha ridotto la C max e l'AUC della furosemide del 50% e del 28%, rispettivamente. Mentre non c'e' stato alcun cambiamento rilevante del volume delle urine, l'escrezione urinaria di sodio e' stata ridotta entro 4 ore e 24 ore dopo la co- somministrazione. La dose media giornaliera di furosemide e' rimasta invariatadal basale fino alla fine dello studio PARADIGM HF nei pazienti trattati con il prodotto. Nitrati, es. nitroglicerina: non vi e' stata interazione farmacologica tra il farmaco e nitroglicerina somministrata pervia endovenosa per quanto riguarda la riduzione della pressione arteriosa. La co-somministrazione di nitroglicerina e il medicinale e' stata associata a una differenza di trattamento di 5 battiti/minuto nellafrequenza cardiaca rispetto alla somministrazione della sola nitroglicerina. Un simile effetto sulla frequenza cardiaca si puo' manifestarequando il farmaco e' co-somministrato con nitrati sublinguali, orali otransdermici. In generale non e' richiesto alcun aggiustamento delladose. Trasportatori OATP1B1 e OATP1B3: il metabolita attivo di sacubitril (LBQ657) e valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; valsartan e' anche substrato di MRP2. Pertanto la co-somministrazione del medicinale con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (es. rifampicina, ciclosporina), OAT1 (es. tenofovir, cidofovir) o di MRP2 (es. ritonavir) puo' incrementare l'esposizione sistemica di LBQ657 o di valsartan. Si deve prestare appropriata attenzione quando si inizia o sitermina il trattamento concomitante con questi medicinali. Metformina:la co-somministrazione di farmaco e metformina ha ridotto sia la C max sia l'AUC di metformina del 23%. La rilevanza clinica di queste evidenze non e' nota. Pertanto, quando si inizia la terapia con il medicinale in pazienti in trattamento con metformina, si deve valutare lo stato clinico del paziente. Interazioni non significative: non sono stateosservate interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti quando il medicinale e' stato co-somministrato con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o una combinazione di levonorgestrel/etinil estradiolo. Interazioni con CYP450: gli studi di metabolismo in vitro indicano che il potenziale di interazioni farmacologiche basate sul CYP450 e' basso in quanto vi e' un limitato metabolismo del medicinale tramite gli enzimi CYP450. Il prodotto non induce o inibisce gli enzimi CYP450.
POSOLOGIA
La dose iniziale raccomandata e' una compressa da 49 mg/51 mg due volte al giorno, ad eccezione delle condizioni descritte di seguito. La dose deve essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale di una compressa da 97 mg/103 mg due volte al giorno, in base alla tollerabilita' del paziente. Se i pazienti manifestanoproblemi di tollerabilita' (pressione arteriosa sistolica [PAS] <=95mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disfunzione renale), si raccomanda un aggiustamento della dose dei medicinali somministrati inconcomitanza, la temporanea riduzione della dose o l'interruzione delfarmaco. Nello studio PARADIGM HF, il medicinale e' stato somministrato in associazione ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca, al posto di un ACE inibitore o di un altro bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB). Vi e' una limitata esperienza in pazienti che nonstanno assumendo un ACE inibitore o un ARB o che stanno assumendo basse dosi di questi medicinali, pertanto in questi pazienti sono raccomandati un dosaggio iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno e un lento incremento della dose (raddoppio della dose ogni 3-4 settimane). Iltrattamento non deve essere iniziato in pazienti con livello sierico di potassio >5,4 mmol/l o con PAS <100 mmHg. Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata per i pazienti conPAS da >=100 a 110 mmHg. Il prodotto non deve essere somministrato inassociazione con un ACE inibitore o un ARB. A causa del rischio potenziale di angioedema quando e' utilizzato in concomitanza con un ACE inibitore, non deve essere iniziato per almeno 36 ore dopo la sospensionedella terapia con ACE inibitore. Il valsartan contenuto nel farmaco ha una biodisponibilita' maggiore rispetto al valsartan in altre formulazioni in compressa in commercio. Nel caso venga dimenticata una dose,il paziente deve assumere la dose successiva quando previsto. Anziani: la dose deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano. Compromissione renale: non e' richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (Velocita' di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m^2). Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata nei pazienti con moderata compromissione renale (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m^2).Poiche' c'e' una esperienza clinica molto limitata in pazienti con grave compromissione renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2), il medicinale deve essere usato con cautela e si raccomanda una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno. Non vi e' esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l'uso del prodotto non e' raccomandato. Compromissione epatica: non e' richiesto un aggiustamento della dose quando il medicinale e' somministrato a pazienti con lieve compromissione epatica (classificazione Child-Pugh A). Vi e' una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) o con valori di AST/ALT piu' di due volte illimite superiore dell'intervallo di normalita'. Il farmaco deve essereusato con cautela in questi pazienti e la dose iniziale raccomandatae' 24 mg/26 mg due volte al giorno. Il prodotto e' controindicato in pazienti con grave compromissione epatica,cirrosi biliare e colestasi (classificazione Child-Pugh C). Popolazione pediatrica: la sicurezza el'efficacia del farmaco in bambini e adolescenti di eta' inferiore a18anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo disomministrazione: uso orale. Il farmaco puo' essere somministrato cono senza cibo. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere diacqua.
PRINCIPI ATTIVI
Sacubitril e valsartan.