CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiepilettici.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' verso la lamotrigina o uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza: Rischio legato all'epilessia ed agli antiepilettici in generale. E' noto che i neonati di mamme che usano antiepilettici o soffrono di epilessia anno con maggiore frequenza rispetto agli altri neonati disturbi dello sviluppo, quali anomalie cardiache e disturbi craniofacciali. L'assunzione di piu' antiepilettici nel corso della gravidanza puo' aumentare il rischio di malformazioni fetali e deve pertanto essere evitata, a meno che appaia giustificata dopo avere valutato il rapporto rischio/beneficio. Rischio legato alla lamotrigina: Sono disponibili dati limitati sull'uso della lamotrigina in gravidanza. La lamotrigina attraversa la placenta, poiche' le concentrazioni plasmatiche riscontrate in alcuni neonati sono a livelli terapeutici. La lamotrigina non si deve utilizzare durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici del trattamento alla madre siano superiori ai possibili rischi per il feto che si sta sviluppando. La riduzione o l'interruzione della profilassi degli attacchi epilettici puo' comportare un considerevole rischio sia per la madre che per il feto che e' probabilmente superiore ad un eventuale rischio di malformazione. Gli esperimenti su animali non hanno mostrato evidenze di effetti teratogeni. La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolico riduttasi e puo' pertanto teoricamente portare ad un aumento di rischio di danno embriofetale riducendo i livelli di acido folico. Si puo' prendere in considerazione l'assunzione di acido folico quando si programma una gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza. I cambiamenti fisiologici che si verificano nel corso della gravidanza possono influire sui livelli e/o sull'effetto terapeutico della lamotrigina. Vi sono state segnalazioni di una diminuzione dei livelli di lamotrigina durante la gravidanza. Si deve garantire un appropriato trattamento clinico delle donne in gravidanza che seguono una terapia con lamotrigina. Allattamento: Esistono informazioni limitate sull'uso della lamotrigina durante l'allattamento al seno. La lamotrigina viene escreta nel latte materno e puo' raggiungere concentrazioni sieriche nel neonato allattato al seno che rientrano nell'abituale range terapeutico della madre. Le madri devono pertanto allattare al seno solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il bambino o interrompere l'allattamento al seno. Se il bambino viene allattato al seno, deve essere tenuto sotto controllo per i possibili effetti.
EFFETTI INDESIDERATI
Per la classificazione degli effetti indesiderati e' stata adottata la seguente convenzione: Molto comuni: >1/10: Rash cutaneo (1), Cefalea, vertigini, Diplopia, offuscamento della visione. Comuni: >1/100 e <1/10: Irritabilit, Sonnolenza, insonnia, tremore, nistagmo, atassia, Disturbo gastrointestinale, nausea, vomito, diarrea, Stanchezza. 1) In studi clinici in doppio cieco di terapia aggiuntiva sono comparsi rash cutanei nel 10% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% di quelli che assumevano placebo. I rash cutanei hanno portato alla sospensione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei 13 pazienti. Il rash, solitamente di aspetto maculopapulare, compare generalmente entro 8 settimane dall'inizio del trattamento e scompare quando la lamotrigina viene sospesa. Rash cutanei gravi sono comuni nei bambini (1 %) e non comuni negli adulti (0,3 %). I rash cutanei sono piu' comuni quando la lamotrigina viene assunta assieme ad altri antiepilettici. In rari casi sono stati segnalati gravi rash cutanei con potenziale pericolo di morte, comprendenti la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Anche se la maggioranza dei pazienti guarisce con la sospensione del principio attivo, alcuni presentano una formazione irreversibile di cicatrici e vi sono stati rari casi di morte associata. Il rischio globale di rash sembra essere fortemente associato con: Elevate dosi iniziali di lamotrigina e superamento dell'aumento graduale della dose raccomandato nella terapia con lamotrigina. Uso contemporaneo di valproato.Il rash e' stato segnalato anche come parte di una sindrome da ipersensibilita' associata ad uno schema variabile di sintomi sistemici, comprendenti febbre, linfadenopatia, edema facciale, anomalie ematiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) ed insufficienza di piu' organi.
INDICAZIONI
Adulti e adolescenti: Utilizzata in monoterapia nell'epilessia: attacchi epilettici parziali, attacchi epilettici generalizzati, o crisi primarie, o crisi secondarie tonico-cloniche. Adulti e adolescenti: Utilizzata come terapia aggiuntiva nell'epilessia: attacchi epilettici parziali, attacchi epilettici generalizzati, o crisi primarie, o crisi secondarie tonico-cloniche. Attacchi epilettici associati alla Sindrome di Lennox-Gastaut in caso di insuccesso con altre associazioni di farmaci antiepilettici. Bambini oltre i 2 anni: Utilizzata come terapia aggiuntiva nell'epilessia: - attacchi epilettici parziali, attacchi epilettici associati alla Sindrome di Lennox-Gastaut. Il trattamento con questo medicinale deve essere iniziato solo da un neurologo o un neurologo pediatrico con esperienza nel trattamento dell'epilessia, o deve essere effettuato nei reparti di neurologia e reparti simili.
INTERAZIONI
Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica di altri principi attivi: Antiepilettici: Sono stati segnalati disturbi del sistema nervoso centrale comprendenti cefalea, nausea, offuscamento della visione, vertigini, diplopia ed atassia nei pazienti che assumevano carbamazepina dopo l'assunzione di lamotrigina. Questi casi si risolvono abitualmente con una riduzione della dose di carbamazepina. Anche se sono state segnalate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di altri antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato evidenze che la lamotrigina influisca sulla concentrazione plasmatica di antiepilettici assunti contemporaneamente. Gli studi in vitro indicano che la lamotrigina non sposta altri antiepilettici dai siti di legame proteici. Anticoncezionali ormonali: In uno studio eseguito su 16 volontarie donne, una dose allo steady-state di 300 mg di lamotrigina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della componente etinilestradiolo di una pillola anticoncezionale orale di associazione. E' stato osservato un modesto aumento della clearance orale della componente levonorgestrel, con una riduzione media del 19% e del 12% rispettivamente dell'AUC e della Cmax del levonorgestrel. La misurazione dei valori sierici di FSH, LH ed estradiolo nel corso dello studio ha indicato una certa perdita di soppressione dell'attivita' ormonale ovarica di alcune donne, anche se la misurazione del progesterone sierico indicava che non vi erano evidenze ormonali di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti. Non e' noto l'impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH sull'attivita' ovulatoria ovarica. Non sono stati studiati gli effetti di dosi di lamotrigina diverse da 300 mg al giorno e non sono stati condotti studi con altri preparati ormonali femminili. Effetto di altri principi attivi sulla farmacocinetica della lamotrigina: Gli antiepilettici che sono induttori enzimatici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale ed il primidone) potenziano il metabolismo della lamotrigina e possono causare la necessita' di aumentare la dose. Il valproato riduce il metabolismo della lamotrigina ed aumenta l'emivita media della lamotrigina di quasi il doppio. Principi attivi che inibiscono significativamente la glucuronazione della lamotrigina: Valproato; Principi attivi che inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina: Carbamazepina, Fenitoina, Primidone, Fenobarbitale, Rifampicina. Principi attivi che non inibiscono ne' inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina: litio, Bupropione, Olanzapina, Oxcarbazepina. Anticoncezionali ormonali: In uno studio di 16 volontarie donne, 30 mcg di etinilestradiolo / 150 mcg di levonorgestrel in una pillola anticoncezionale orale di associazione causavano un aumento di quasi il doppio della clearance totale della lamotrigina, con una conseguente riduzione media del 52% e del 39%, rispettivamente dell'AUC e della Cmax della lamotrigina. Le concentrazioni di lamotrigina sierica aumentavano gradatamente nel corso della settimana di trattamento inattivo (cioe' nella settimana senza la pillola), con concentrazioni pre-dose al termine della settimana di trattamento inattivo che erano, in media, circa il doppio di quelle riscontrate durante la terapia di associazione. Se l'effetto terapeutico della lamotrigina e' dubbio, pur essendo state fatte regolazioni della dose, si deve prendere in considerazione un metodo anticoncezionale non ormonale. I medici devono istituire un appropriato trattamento clinico delle donne che iniziano o interrompono l'assunzione di anticoncezionali orali durante la terapia con lamotrigina. Principi attivi antipsicotici: La farmacocinetica del litio dopo assunzione di 2 g di gluconato di litio anidro 2 volte al giorno per 6 giorni a 20 soggetti sani non risultava alterata dalla contemporanea somministrazione di 100 mg al giorno di lamotrigina. Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica della lamotrigina in dose singola in 12 soggetti ed hanno mostrato solo un lieve aumento dell'AUC della lamotrigina glucuronide. Gli esperimenti di inibizione in vitro hanno indicato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide, era minimamente influenzata dalla concomitante incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. I dati relativi al metabolismo del bufuralolo ricavati dal microsoma epatico umano indicavano che la lamotrigina non riduce la clearance dei principi attivi eliminati prevalentemente dal CYP2D6. I risultati degli esperimenti in vitro indicano inoltre che e' improbabile che la clearance della lamotrigina sia influenzata da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Tuttavia, e' stato riferito che la sertralina puo' aumentare la tossicita' della lamotrigina aumentandone la concentrazione nel plasma. Acido folico: Interazione con il metabolismo dell'acido folico. L'assunzione prolungata di lamotrigina negli esseri umani non ha indotto significative alterazioni della concentrazione di emoglobina, del volume corpuscolare medio ne' delle concentrazioni di acido folico nel siero o nei globuli rossi fino ad 1 anno o delle concentrazioni di acido folico nei globuli rossi fino a 5 anni.
POSOLOGIA
Per raggiungere la dose di mantenimento, si deve tenere sotto controllo il peso del paziente pediatrico e si deve rivedere la dose quando si determina un cambiamento di peso. Se una dose calcolata non e' uguale a compresse intere di qualsiasi concentrazione e non si puo' ottenere nemmeno dimezzando una compressa da 5 mg, la dose da somministrare deve essere pari al numero piu' basso di compresse intere/dimezzate. Quando si sospende l'assunzione di farmaci antiepilettici concomitanti per instaurare una monoterapia con lamotrigina o quando vengono aggiunti altri antiepilettici a regimi di trattamento a base di lamot., si deve prendere in considerazione l'effetto che questo puo' avere sulla farmacocinetica di diversi principi attivi, comprendenti la lamot. La dose iniziale e il successivo aumento graduale della dose non devono essere superati, al fine di ridurre al minimo il rischio di rash cutanei. Adulti e adolescenti: Monoterapia. La dose iniziale in monoterapia e' di 25 mg una volta/die per 2 settimane, seguita da una dose di 50 mg una volta/die per 2 sett. In seguito, la dose si deve aumentare di non piu' di 50-100 mg ogni 1-2 sett. fino al raggiungimento risposta ottimale. L'abituale dose di mantenimento e' 100-200 mg/die somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate. In alcuni pazienti e' stato necessario somministrare 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici. Pazienti che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici: la dose iniziale e' di 25 mg a giorni alterni per 2 sett., seguiti da 25 mg una volta/die per 2 settimane. Successivamente la dose si deve aumentare di non piu' di 25-50 mg ogni 1-2 sett.fino al raggiungimento risposta ottimale. L'abituale dose di mantenimento e' 100-200 mg/die somministrati in una sola volta o in 2 dosi frazionate. In alcuni pazienti e' stato necessario somministrare 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata. Pazienti che ricevono altri antiepilettici o altri principi attivi che inducono il metabolismo della lamot. con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato: la dose iniziale e' di 50 mg una volta/die per 2 sett., seguiti da 100 mg/die in 2 dosi frazionate per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non piu' di 100 mg ogni 1-2 sett. fino al raggiungimento della risposta ottimale. L'abituale dose di mantenimento e' 200-400 mg/die somministrati in 2 dosi frazionate. In alcuni pazienti e'stato necessario somministrare 500-700 mg/die per avere la risposta desiderata. Pazienti che ricevono oxcarbazepina senza altri p.attivi che interferiscono con il metabolismo della lamot.: la dose iniziale e'di 25 mg una volta/die per 2 sett., seguita da una dose di 50 mg una volta/die per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non piu' di 50-100 mg ogni 1-2 sett.fino al raggiungimento risposta ottimale. L'abituale dose di mantenimento e' 100-200 mg/die somministrati in una sola volta o in 2 dosi frazionate. Bambini da 2 a 12 anni: Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici. Bambini che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici: la dose iniziale di lamot. e'di 0,15 mg/kg una volta/die per 2 sett., seguiti da 0,3 mg/kg una volta/die per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non piu' di 0,3 mg/kg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento risposta ottimale. L'abituale dose mantenimento e' di 1-5 mg/kg/die somministrati in 1 sola volta o in 2 dosi frazionate, con una dose max.di 200 mg/die. Bambini, che ricevono antiepilettici induttori enzimatici o altri p.attivi induttori enzimatici con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato: la dose iniziale di lamot. e'di 0,6 mg/kg/die somministrati in 2 dosi frazionate per 2 sett.seguiti da 1,2 mg/kg/die somministrati in 2 dosi fraz.per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non piu' di 1,2 mg/kg ogni 1-2 sett.fino al raggiungimento risposta ottimale. L'abituale dose di mantenimento e'di 5-15 mg/kg/die somministrati in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 400 mg/die. Bambini che ricevono oxcarbazepina senza principi attivi induttori o inibitori enzimatici: la dose iniziale di lamot.e' di 0,3 mg/kg/die somministrati in 1 sola volta o in 2 dosi frazionate per 2 sett., seguiti da 0,6 mg/kg/die somministrati in una 1 sola volta o in 2 dosi frazionate per 2 settimane. In seguito si deve aumentare la dose di non piu' di 0,6 mg/kg ogni 1-2 sett. fino al raggiungimento risposta ottimale. L'abituale dose di mantenimento e' di 1-10 mg/kg/die somministrati in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 200 mg/die Gruppi speciali di pazienti. Bambini sotto 2 anni d'eta': non sono disponibili sufficienti informazioni sull'uso della lamot. in questi bambini. Pazienti anziani (>65 anni): non e' richiesta nessuna regolazione della dose rispetto alla posologia raccomandata. Compromissione epatica: le dosi iniziali di aumento graduale e di mantenimento si devono in genere ridurre circa del 50% nei pazienti con compromissione epat.moderata (grado B classif.Child-Pugh) e del 75% in quella grave (grado C classif.Child-Pugh). Le dosi di aumento graduale devono essere regolate in base alla risposta clinica. La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica puo'risultare non attuabile con i dosaggi di questo medicin. attualmente disponibili. Compromissione renale: si deve usare cautela se si somministra lamot.a pazienti con insuff.renale. Nei pazienti con insuff.renale ultimo stadio, le dosi inizili di lamot.si devono adattare in base ai medicinali assunti contemporaneamente; dosi di mantenim.ridotte possono essere efficaci in pazienti con significativa compromissione funz.renale. Donne che assumono anticoncezionali ormonali.Inizio di una terap.con lamot.in pazienti che gia'assumono detti anticoncez. Anche se e'stato dimostrato che un anticoncez.OS aumenta la clearance della lamot., l'aumento graduale della dose deve seguire le linee-guida raccomandate. Inizio dell'assunzione di anticoncez.ormon.in pazienti che gia'assumono dosi di mantenimento di lamot.e che NON stanno assumendo induttori/inibitori della glucuronazione della lamot.: puo'essere necessario aument.la dose di mantenim.della lamot.fino al raddoppio (v.risposta individ.).Interruzione assunzione anticoncez.ormon.in pazienti che gia'stanno assumendo dosi di mantenim.di lamot.e che NON stanno assumendo induttori/inibitori della glucuronazione della lamot.: puo'essere necessario dimin.dose di mantenim.lamot.fino al 50% (v.risposta individ.).Ripresa terapia. Si deve valutare attentam.la necessita'di un'aumento grad.fino a dose mantenim.perche' con dosi iniz.elevate e con il superam.dell'aumento grad.e' associatto il rischio di gravi rash cutanei. Si raccomanda l'assunzione delle copresse, da disperdere in acqua q.b. oppure da inghiottire intere o masticate, sempre alla stessa ora del giorno prima o dopo i pasti.